Sau trận Midway, Hornet được trang bị một bộ radar CXAM mới gắn trên đỉnh cột anten ba chân, và bộ radar SC được chuyển sang cột anten chính, một cụm pháo phòng không bốn nòng 28 mm (1,1 inch) được thêm phía mũi tàu, số súng 20 mm được bổ sung từ 30 lên 32 khẩu, máy phóng trên sàn chứa của nó được tháo bỏ, và nó tiến hành huấn luyện ngoài khơi Trân Châu Cảng. Nó khởi hành ngày 17 tháng 8 năm 1942 để bảo vệ các vùng biển dẫn đến Guadalcanal tại quần đảo Solomons đang bị giành giật quyết liệt. Sự kiện chiếc Enterprise bị hư hại bởi bom ngày 24 tháng 8, chiếc Saratoga bị hư hại bởi ngư lôi ngày 31 tháng 8 và việc mất chiếc Wasp ngày 15 tháng 9 khiến lực lượng tàu sân bay Mỹ tại Nam Thái Bình Dương chỉ còn một chiếc duy nhất: Hornet. Nó đảm trách gánh nặng hỗ trợ trên không tại khu vực Solomons cho đến tận ngày 24 tháng 10 năm 1942 khi nó sáp nhập cùng chiếc Enterprise ở phía Tây Bắc đảo New Hebrides để cùng đánh chặn một lực lượng tàu sân bay và tàu chiến Nhật Bản đang hướng đến Guadalcanal.

Trận chiến quần đảo Santa Cruz diễn ra ngày 26 tháng 10 năm 1942 mà không có sự tiếp chiến trực tiếp giữa các tàu nổi của các lực lượng đối địch. Sáng hôm đó, máy bay của chiếc Enterprise đã ném bom chiếc tàu sân bay Zuihō, trong khi máy bay của chiếc Hornet đã gây hư hỏng nặng cho tàu sân bay Shōkaku và tàu tuần dương Chikuma. Hai tàu tuần dương Nhật khác cũng bị máy bay của chiếc Hornet tấn công. Trong khi đó, Hornet bị tấn công phối hợp bởi máy bay ném bom bổ nhào và máy bay ném ngư lôi. Trong vòng 15 phút, Hornet hứng chịu ba quả bom từ những chiếc máy bay ném bom bổ nhào Aichi D3A "Val", hai quả ngư lôi từ những chiếc máy bay ném ngư lôi Nakajima B5N "Kate", và thêm một chiếc "Val" khác rơi xuống trúng sàn đáp.

Chuẩn Đô đốc Murray ra lệnh cho chiếc tàu tuần dương Northampton kéo chiếc Hornet bị hỏng. Vì quân Nhật đang bận bịu với việc tấn công chiếc Enterrprise, chúng để mặc cho chiếc Northampton kéo đi với vận tốc khoảng 9 km/h (5 knot). Tuy nhiên vào cuối ngày chiếc Hornet, trong khi được kéo đi, lại bị tấn công lần nữa bằng một đợt máy bay ném ngư lôi. Một chiếc Kate đã đánh trúng thêm một quả ngư lôi nữa, và lệnh bỏ tàu được đưa ra. Thuyền trưởng Charles P. Mason là người cuối cùng ở lại trên tàu đã leo qua mạn tàu xuống biển, và những người còn sống sót nhanh chóng được các tàu khu trục vớt lên.

Lực lượng Mỹ sau đó cố gắng đánh chìm chiếc Hornet bị bỏ lại, vốn ngoan cường chịu đựng chín trái thủy lôi và hơn 400 phát đạn 127 mm (5 in) từ các tàu khu trục Mustin và Anderson. Mustin và Anderson rời khỏi địa điểm khi lực lượng hải quân Nhật xuất hiện trong khu vực đó. Các tàu khu trục Nhật đã kết liễu chiếc Hornet bằng bốn quả ngư lôi 610 mm (24 in). Lúc 01 giờ 35 phút ngày 27 tháng 10, chiếc tàu sân bay dũng cảm cuối cùng chìm xuống đáy biển. Nó được đưa ra khỏi đăng bạ Hải quân ngày 13 tháng 1 năm 1943, nhưng tên của nó được tiếp tục đặt cho một tàu sân bay mới.

Hornet nhận được bốn ngôi sao chiến đấu vì những thành tích phục vụ trong Thế Chiến II. Phi đội Phóng ngư lôi 8 (VT-8) của nó được tặng thưởng Đơn vị Tuyên dương Tổng thống "vì những hoạt động anh hùng phi thường và phục vụ nổi bật vượt quá nghĩa vụ đòi hỏi" trong trận Midway.

Vào cuối tháng 1 năm 2019, con tàu nghiên cứu Petrel đã phát hiện ra xác của Hornet ở độ sâu hơn 5,2 km tại vùng biển thuộc quần đảo Solomon.[2]